Erbkrankheiten durch Genmutationen: Chorea Huntington & Sichelzellenanämie

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Schon winzige Veränderungen im Erbgut können schwerwiegende Erkrankungen auslösen. Das zeigen zwei häufige Vertreter solcher Genmutationen, die Chorea Huntington und die Sichelzellenanämie. Erstere endet immer tödlich, letztere teilweise.

Die menschliche Erbmasse (Genom, DNA) ist verwundbar. Umwelteinflüsse wie Chemikalien oder Strahlen wirken auf sie ein und auch ihre Vervielfältigung verläuft nicht immer reibungslos, da es zu Fehlern bei der Zellteilung kommen kann. Das führt oftmals zu Veränderungen von Genen (Mutationen), denn die Reparaturmechanismen des Organismus sind nicht imstande, alle Schäden am Erbgut zu beheben. Werden sie an die Nachkommen weitergegeben, können sie Erbkrankheiten verursachen. Bislang sind mehr als 4000 Krankheiten bekannt, die durch vererbte Genmutationen ausgelöst werden. Nur ein geringer Teil davon ist – z.B. durch Gentherapien – behandelbar. Viele Erbkrankheiten führen zu schweren Störungen oder zum vorzeitigen Tod, sodass ihre Träger sie häufig nicht auf ev. Nachwuchs übertragen können.

Was sind Genmutationen?

Abhängig von Art und Ausmaß der Schädigung lassen sich Mutationen in Klassen einteilen, wovon die wichtigsten sind:

Punktmutationen: Bereits der Austausch einer einzelnen Base in der DNA-Sequenz genügt, um eine Krankheit auszulösen. Ein Beispiel dafür ist die Sichelzellanämie, bei der es dadurch zu einer Veränderung des Blutfarbstoffs Hämoglobin kommt, die die Stabilität der roten Blutkörperchen herabsetzt.

Deletionen: Darunter versteht man den Verlust von Erbmasse, d.h. es gehen Genbereiche verloren. Wie etwa bei der Mukoviszidose, bei der drei Basen in einem Gen fehlen, das zuständig ist für die Ausbildung eines Proteins, das für den Chloridtransport in der Zellmembran verantwortlich ist. In der Folge sammeln sich Körpersekrete an, v.a. zähflüssiger Schleim in der Lunge.

Triplett-Expansionen: Auch ein Zuviel an Erbmasse schadet. Wie sich eine Vervielfachung eines DNA-Stücks auswirken kann, zeigt die Chorea Huntington, bei der sich eine Abfolge von drei Basen mehrfach als normal wiederholt. Dadurch entsteht ein verändertes Protein, das Ablagerungen in Hirnzellen bewirkt, die das Gehirn irreparabel schädigen.

Copy number variations (CNVs): Hier liegen Kopien von Abschnitten des Genoms in unterschiedlicher Zahl vor, d.h. viele Basen fehlen oder haben sich vervielfältigt. Somit können viele Gene gleichzeitig verändert sein und auch die Regulation von intakten Abschnitten des Erbguts wird beeinträchtigt.

Welche Veränderungen der Erbmasse welche Krankheiten auslösen, wird in sogenannten Assoziationsstudien (Assoziation = Verbindung zwischen Krankheiten und Merkmalen des Genoms) erforscht, die an vielen (tausenden bis zehntausenden) Personen sowie ebenso vielen Kontrollpersonen durchgeführt werden müssen, wollen sie zuverlässige Aussagen liefern.

Chorea Huntington

Die Chorea Huntington (griech.: choreia = Tanz; Veitstanz, Morbus Huntington) ist eine durch Bewegungsstörungen gekennzeichnete, neurologische Krankheit, die autosomal dominant (Risiko für Nachkommen: 50%) vererbt wird oder – sehr selten – das Ergebnis einer Neumutation ist. Der sie auslösende Gendefekt, befindet sich auf dem kurzen Arm des Chromosoms 4 (Huntingtin-Gen)und zwar in Form von Triplett-Expansionen. Je höher deren Anzahl ist, desto früher manifestiert sich die Erkrankung, was vor allem dann der Fall ist, wenn der Gendefekt vom Vater herstammt. Die Mutation führt zum Absterben von Hirnzellen in bestimmten Hirnarealen sowie zu Einlagerungen von Huntingtin-Protein. Die Krankheit betrifft beide Geschlechter gleichermaßen und tritt hauptsächlich zwischen dem 35. und 50. Lebensjahr zutage.

Und zwar in Form von plötzlich auftretenden, nicht willentlich steuerbaren, bei Stress zunehmenden Hyperkinesen (schnelle, unregelmäßige Bewegungen, Bewegungsunruhe) zunächst der körperfernen Abschnitte der Extremitäten (z.B. torkelnder Gang, Ungeschicklichkeit, Zappeligkeit) und des Gesichts (z.B. Grimassieren, Zunge zeigen) sowie unwillkürlichen Kontraktionen der Schlundmuskulatur, die Schwierigkeiten beim Sprechen und Schlucken bedingen. Die Hyperkinesen breiten sich dann auf weitere Muskelpartien aus,  führen zu einer Rigidität (erhöhte Spannung, Starre) der Muskeln und verbrauchen viel Energie. Später treten an ihre Stelle vermehrt Dystonien (gestörter Muskeltonus, der zu Bewegungsstörungen führt), verbunden mit Störungen der Feinmotorik. Oft schon vor diesen körperlichen Symptomen sind seelisch-geistige Veränderungen im Gange, etwa Verhaltensauffälligkeiten, manische oder depressive Verstimmungen, Desinteresse und Apathie, schließlich auch eine Demenz. Die über ein bis zwei Jahrzehnte fortschreitende Krankheit bleibt im Anfangsstadium häufig unbemerkt und führt letztlich zur Pflegebedürftigkeit, zu Atemschwierigkeiten und – infolge des hohen Energieverbrauchs und der erschwerten Nahrungsaufnahme – zum körperlichen Verfall.

Die Diagnostik stützt sich auf die typische Symptomatik, neurologische Untersuchungen, einen Gentest und bildgebende Verfahren (z.B. Magnetresonanztomographie) des Gehirns, die einen Schwund bestimmter Hirnareale nachweist. Heil- oder verhinderbar ist die Chorea Huntington bislang nicht. Therapeutische Maßnahmen beschränken sich daher auf die Linderung von Symptomen (z.B. Krankengymnastik, Logopädie, Entspannungsmethoden, Psychotherapie) und Verlangsamung des Fortschreitens der Erkrankung (z.B. Medikamente wie Neuroleptika).

Sichelzellenanämie

Bei der Sichelzellenanämie (Sichelzellkrankheit, Drepanozytose) handelt es sich um eine hämolytische (vermehrter Abbau roter Blutkörperchen) Anämie (Blutarmut) durch eine genetisch bedingte (Punktmutation) Fehlbildung des roten Blutfarbstoffs Hämoglobin. Dieses sogenannte Hämoglobin S (HbS) ist – v.a. bei Sauerstoffmangel – weniger löslich als normales Hämoglobin, was zur Verklebung von Hämoglobinmolekülen und in der Folge sichelförmigen Gestalt der roten Blutkörperchen führt und deren Verformbarkeit herabsetzt, sodass sie kleine Blutgefäße verstopfen. Dadurch leidet die Durchblutung der von diesen Gefäßen versorgten Gewebe, die daran zugrunde gehen können (z.B. Hirn-, Herz-, Lungeninfarkt).

Die Vererbung der Sichelzellenanämie erfolgt autosomal (ko)dominant, was bedeutet, dass heterozygote Träger, die ein gesundes und ein mutiertes Gen besitzen, zwar normal gestaltete Erythrozyten haben, die sich aber bei Sauerstoffmangel (z.B. Extremsport, Höhenaufenthalt) oder Einwirkung verschiedener Medikamente zu Sichelzellen verformen können. Das kann eine schmerzhafte, schlimmstenfalls lebensbedrohliche hämolytische Krise mit raschem Zerfall vieler roter Blutkörperchen auslösen. Homozygote (zwei kranke Gene) Träger zeigen schon im Säuglingsalter Anzeichen der Anämie mit Schmerzattacken infolge der Gefäßverschlüsse und Gewebszerstörungen (Organinfarkte). Allerdings erst ab dem sechsten Lebensmonat, denn vorher wird nur fetales Hämoglobin (HbF), das nicht zur Sichelzellbildung neigt, gebildet. Hämolytische und aplastische (Stillstand der Blutneubildung) Krisen sind an der Tagesordnung sowie eine vermehrte Infektanfälligkeit. Auch eine Blässe, Gelbsucht und verzögerte Skelettreife sowie bei Knaben ein Priapismus (schmerzhafte Dauererektion) sind typisch. Nur etwa die Hälfte der Erkrankten erreicht das 30. Lebensjahr. Häufigste Todesursache sind Lungeninfektionen.

Die Erkrankung ist vorwiegend im tropischen Afrika sowie bei der afrikanisch-stämmigen Bevölkerung Amerikas, wo vor der Eheschließung eine Überprüfung auf Veranlagung zur Sichelzellenanämie gesetzlich vorgeschrieben ist, zu finden. Sie verschafft ihren heterozygoten Trägern einen Überlebensvorteil im Hinblick auf eine weit verbreitete Tropenkrankheit, die Malaria. Denn deren Erreger, die Plasmodien besetzen auch die verformten Erythrozyten und werden daher – ebenso wie diese – in der Milz vermehrt eliminiert. Die verkürzte Lebensdauer der roten Blutkörperchen wird durch ihre gesteigerte Produktion im Knochenmark ausgeglichen (kompensierte Hämolyse).

Neben der Familienanamnese (Erhebung der Krankengeschichte) dienen zur Diagnostik der Sichelzellenanämie ein Blutausstrich, in dem sich die typische Sichelform der Erythrozyten zeigt, und eine Hämoglobin-Gel-Elektrophorese, bei der das Hämoglobin S eine andere Wanderungsgeschwindigkeit zeigt als normales. Ein Gentest unterscheidet zwischen homozygoter und heterozygoter Form.

Behandelt wird die Krankheit bei leichteren Formen symptomatisch, bei schwerem Verlauf mit einer Knochenmarkstransplantation. Zur Vermeidung einer Nierenschädigung durch das frei im Blut schwimmende Hämoglobin, das zu einer Verstopfung der kleinen Nierenkanälchen führen kann, erfolgt eine reichliche Flüssigkeitszufuhr. Erythrozytenkonzentrate (Bluttransfusionen) kommen bei einer schweren akuten Hämolyse oder aplastischen Krise zum Einsatz. Infektionen lassen sich zum Teil mit Impfungen (z.B. gegen Pneumokokken) verhindern. Das Zytostatikum Hydroxyharnstoff, das eine vermehrte Bildung von fetalem Hämoglobin bewirkt, reduziert Anzahl und Intensität von hämolytischen Schmerzkrisen. Besteht eine Splenomegalie (Milzvergrößerung), kann die vergrößerte Milz zur Blutarmut beitragen. Eine Splenektomie (Milzentfernung) behebt das Problem.

Gegen den erblichen Gendefekt gibt es keine Prävention. Heterozygote Träger können aber hämolytischen Krisen vorbeugen, indem sie einen Sauerstoffmangel vermeiden. Ein sorgfältiges Achten auf ausreichenden Impfschutz und regelmäßige ärztliche Kontrolluntersuchungen sorgen für ein Hintanhalten vermeidbarer Komplikationen.

 

Weiter führende Links:
Österreichische Huntington-Hilfe
Sichelzellenanämie

Links zu unserem Lexikon:
Blutarmut (Anämie)
Mukoviszidose (zystische Fibrose)

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