Erbkrankheiten: Deletionen – was ein Fehlen von Erbmasse bewirkt

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Fehlt auch nur ein Stück von einem Chromosom, bedeutet diese Deletion einen Verlust an Genen. Das genügt, um allerlei Fehlbildungen und Funktionsstörungen zu verursachen, die höchstens teilweise zu beheben sind. Wie etwa beim Katzenschrei-, Wolf-Hirschhorn- oder DiGeorge-Syndrom.

Welche Eigenschaften ein Lebewesen besitzt, das bestimmt weitgehend seine Erbmasse. Das gilt auch für viele Krankheiten, denn Veränderungen im Erbgut wie z.B. Gendefekte können dazu führen, dass z.B. bestimmte Enzyme nicht regelrecht funktionieren und deshalb wichtige Stoffwechselprozesse nicht korrekt ablaufen. Wenn bereits die Andersartigkeit eines einzelnen Gens solch schwerwiegende Folgen nach sich zieht, verwundert es kaum, dass ein Zuwenig oder Zuviel an Erbmasse eine Reihe ernster Störungen oder Fehlbildungen verursacht oder sogar ein Überleben verunmöglicht.

Deletionen: wenn ein paar Gene fehlen

Im Kern gesunder menschlicher Zellen sitzen 23 Chromosomenpaare, also insgesamt 46 Chromosomen. Davon sind 44 sogenannte Autosomen und zwei das Geschlecht (XX = weiblich, XY = männlich) bestimmende Gonosomen (Geschlechtschromosomen). Kommt es – z.B. im Rahmen der Reduktionsteilung (Meiose = Halbierung des Chromosomensatzes in den Samen- und Eizellen, um sich bei der Befruchtung zu neuen Chromosomenpaaren zu verbinden) – zu Fehlverteilungen, können chromosomale Anomalien (griech.: anōmalia = Ungleichheit) entstehen. Dann ist z.B. ein Chromosom nur einfach (Monosomie) oder dreifach (Trisomie) statt doppelt vorhanden. Oder es fehlt ein Stück von einem Chromosom (Deletion). Ob Nachkommen mit solchen Anomalien überlebensfähig sind, hängt davon ab, welches Chromosom davon betroffen ist.

Aberrationen (lat.: aberrare = abweichen) der Geschlechtschromosomen sind nahezu immer mit dem Leben vereinbar, solche der Autosomen nicht oder nur zum Teil und führen oft zum Abort. Deshalb finden sich unter lebenden Neugeborenen in der Regel nur Kinder mit bestimmten Chromosomenstörungen wie z.B. ausgewählten Deletionen. Bei letzteren fehlt ein Stück eines Chromosoms, was bedeutet, dass ein Teil des Erbgutes verloren gegangen ist. Das führt in der Regel zu Fehlbildungen und Entwicklungsstörungen. Drei der insgesamt eher seltenen Deletionssyndrome stellen wir hier näher vor.

Katzenschrei-Syndrom

Fehlt am kurzen Arm von Chromosom 5 ein Stück, hat das ein Katzenschrei-Syndrom (Cri du Chat Syndrom, CDC-Syndrom, Chromosom-5p-Syndrom) zur Folge, das seinen Namen dem katzenartigen schrillen Schreien von Säuglingen mit dieser Deletion verdankt. Sie entsteht meist durch eine spontane Mutation (Veränderung des Erbguts) oder – seltener – als Ergebnis einer erblichen Veranlagung, bei der ein Elternteil die Abweichung in seinem Erbgut trägt. Und zwar so, dass das am Chromosom 5 fehlende Stück an einem anderen Chromosom haftet (Translokation). Somit hat dieser Elternteil zwar selbst kein mengenmäßiges Defizit an Erbmasse, kann aber das abnorme Chromosom 5 und damit CDC-Syndrom an seine Kinder weitergeben.

Die mit einer Häufigkeit von 1:40.000 bis 50.000 Geburten (Knaben deutlich häufiger betroffen als Mädchen) auftretende Chromosomenstörung geht mit einer Reihe von Fehlbildungen sowie einer körperlichen und geistigen Entwicklungsverzögerung einher. Typische Symptome sind u.a. eine Mikrozephalie (kleiner Kopf), kraniofaziale Dysmorphie (Kopf- und Gesichtsdeformitäten), Retrognathie (Kieferfehlstellung), breite Nasenwurzel, ein Hypertelorismus (weiter Augenabstand), Epikanthus (Lidfalte am inneren Augenwinkel), kleines Kinn, Herz- und Kehlkopffehlbildungen sowie eine Muskelhypotonie (Muskelschwäche), oft auch tiefsitzende Ohren. Da diese Veränderungen von Fall zu Fall in unterschiedlicher Zahl und Ausprägung in Erscheinung treten, wird das Syndrom öfters erst spät erkannt.

Vor der Geburt erzeugt die Deletion in der Regel keine groben Auffälligkeiten, lässt sich aber im Rahmen der sog. Pränataldiagnostik nachweisen, wenn per Amniozentese Fruchtwasser abpunktiert wird und aus diesem eine vorgeburtliche Chromosomenanalyse erfolgt. Eine kausale Behandlung oder gar Heilung der Chromosomenstörung ist nicht möglich, wohl aber Fördermaßnahmen zur Verbesserung der körperlichen und geistigen Fähigkeiten (z.B. Physio-, Ergotherapie, Logopädie) sowie ev. operative Korrekturen bestimmter Fehlbildungen. Eine Vorbeugung ist ebenso kaum möglich.

Wolf-Hirschhorn-Syndrom

Fehlt am kurzen Arm von Chromosom 4 ein (unterschiedlich großer) Genabschnitt, führt das zum Wolf-Hirschhorn-Syndrom (Wolf-Syndrom, WHS, Chromosom-4p-Syndrom), einem in der Regel durch Neumutation, viel seltener infolge einer Translokation entstehenden Krankheitsbild, das mit einer Häufigkeit von 1:50.000 Geburten auftritt.  Ein Teil der Kinder mit Wolf-Hirschhorn-Syndrom verstirbt im ersten Lebensjahr, die Überlebenden sind hauptsächlich Mädchen. An Symptomen kommt es – in variabler Zahl und Ausprägung – zu

  •  Kopf- und Gesichts-Fehlbildungen: Kopfhautdefekte, eine Dolichozephalie (Langschädel), hohe Stirn, breite Nasenwurzel, Mikroretrogenie (kleines, nach hinten gewandtes Kinn), Ptosis (herabhängende Augenlider), ein kurzer Hals, breiter Nasenrücken, kleines Philtrum (Furche oberhalb der Oberlippe), angewachsenes Zungenbändchen, verspätetes Zahnen, fischähnlicher Mund (herabgezogene, kurze Mundwinkel), Hypertelorismus, Epikanthus, Exophthalmus (vorstehender Augapfel), im mittleren Bereich ausgedünnte Augenbrauen, Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten
  • Ohren-Fehlbildungen: Anhängsel oder Grübchen, tiefsitzende Ohren, Schwerhörigkeit oder Taubheit
  • Augen-Fehlbildungen: eine Hornhautverkrümmung, ein grüner oder grauer Star, Schielen, Nystagmus (Augenzittern), Irisspalten
  • Gehirn-Fehlbildungen: eine Mikrozephalie, Hypoplasie (Unterentwicklung) des Kleinhirns, Cerebralparese (Lähmung), Epilepsie, ein Hydrocephalus (“Wasserkopf“), Gehirn-Zysten
  • Herz-Fehlbildungen: Herzklappenfehler, Herzrhythmusstörungen, ein offener Ductus Botalli oder Vorhofseptumdefekt (Loch in der Herzscheidewand der Vorhöfe)
  • Nieren- und Genital-Fehlbildungen: eine Hypospadie (Harnröhrenmündung unter dem Penis oder in der Scheide), Harnwegsverengung, Nierenbeckenerweiterung, Nierenhypoplasie oder –verlagerung, ein Hodenhochstand
  • Skelett-Fehlbildungen: Verdopplung des Daumens oder der Großzehe, unterentwickelte Fingerabdrücke, hyperkonvexe (stark aufwärts gekrümmte) Fingernägel, lange und dünne Gliedmaßen, Fußfehlstellungen (Klump-, Sichel- oder Knickfuß), eine Spalthand, Hüftdysplasie oder Hüftgelenksluxation, Kyphoskoliose (Verbiegung der Wirbelsäule), ein unterentwickeltes Schambein
  • Allgemeinsymptome: ein niedriges Geburtsgewicht, verzögertes (Knochen-)Wachstum, eine geringe Größe bei der Geburt,  motorische und geistige Entwicklungsverzögerung, Infektanfälligkeit durch Antikörpermangel, Muskelhypotonie, Leisten- und Nabelbrüche

Molekular- oder zytogenetische Analysen dienen dem Nachweis der Chromosomenstörung. Im Falle einer Translokation ist eine vorgeburtliche Diagnostik möglich. Oft finden sich auch charakteristische EEG-Befunde (Aufzeichnung der Hirnströme).

Eine kausale Behandlung oder gar Heilung der angeborenen Störung gibt es nicht, jedoch eine medikamentöse Therapie bestimmter Symptome (Epilepsie), Fördermaßnahmen zur Verbesserung der körperlichen und geistigen Fähigkeiten (z.B. Physio-, Ergotherapie, Logopädie) sowie ev. operative Korrekturen bestimmter Fehlbildungen. Eine Vorbeugung ist ebenso kaum möglich.

DiGeorge-Syndrom

Dass selbst das Fehlen kleiner Erbgutmengen gravierende Folgen hat, zeigt sich beim DiGeorge-Syndrom (Mikrodeletionssyndrom 22q1), das Schätzungen zufolge bei einem von 2.000 bis 6.000 Neugeborenen auftritt und bei dem ein kleiner Teil (schätzungsweise bis zu 40 Gene) am langen Arm des Chromosoms 22 fehlt. Auswirkungen sind eine Defektimmunopathie (Störung der T-Lymphozyten) und ein Fehlen bzw. eine Unterentwicklung des Thymus (Aufgabe: Ausbildung der Lymphozyten für die Abwehr von Krankheitserregern) und der Nebenschilddrüsen mit Folgen wie wiederkehrenden Pilz- und Virusinfektionen und einem Hypoparathyreoidismus (Nebenschilddrüsenunterfunktion mit erniedrigtem Blutkalziumspiegel und tetanischen Krämpfen). Häufig treten auch angeborene Herzfehler (z.B. Fallot‘sche Tetralogie, Ventrikelseptumdefekt = Loch in der Herzscheidewand) bzw. Fehlbildungen der großen Blutgefäße (z.B. aberrante Arteria subclavia) und eine Gesichtsdysmorphie auf mit breiter, kurzer Nase, fischartigem Mund, verformten Ohren, einer Mikrognathie, Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte, antimongoloiden Lidachsen und einem Hypertelorismus. Aufgrund dieser Symptome heißt die Störung auch CATCH 22-Syndrom (Cardiac Anomalies = Herzfehler, Anomalous Face = Auffällige Gesichtszüge, Thymusaplasie/Hypoplasie = Fehlen oder zu kleine Anlage des Thymus, Cleft palate = Gaumenspalte, Hypocalcemia = Verminderung des Kalziumgehaltes im Blut). Dass diese Kombination von Organstörungen vorliegt, hat damit zu tun, dass all diese Organe während der Embryonalentwicklung aus gemeinsamen Vorläuferstrukturen (dritte und vierte Schlundtasche) hervorgehen.

Der chronisch erniedrigte Kalzium- und T-Lymphozyten-Spiegel, kombiniert mit häufigen Infekten und den Gesichtsdeformitäten ist wegweisend für die Diagnose. Gesichert wird sie durch spezielle genetische Bluttests, die die Deletion auf dem Chromosom 22 direkt nachweisen. Der Schweregrad der Symptome bestimmt die Therapie. Sie besteht aus der Gabe von Kalzium oder Vitamin D zur Behebung des Kalziummangels, der Verabreichung von Antibiotika zur Bekämpfung bakterieller Infekte und Antimykotika zur Behandlung von Pilzinfektionen sowie der Durchführung einer Knochenmarks- oder Thymustransplantation, wenn es zu schwer beherrschbaren Infektionen kommt. Einige Fehlbildungen (z.B. Herz, Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte) lassen sich chirurgisch beheben, Lernschwierigkeiten, Entwicklungsstörungen oder Verhaltensauffälligkeiten durch Fördermaßnahmen bessern.

 

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